一文概览结直肠癌错配修复 [复制链接]

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

爱尔兰的Ryan教授在《CriticalReviewsinOncology/Hematology》杂志上长文论述了MMR在结直肠癌中的作用与价值，通过该文几乎可以系统了解相关方面的所有内容，还等什么，快来学习吧！

引言

本部分内容的详细论述参见APP“结直肠癌共识分子亚型和精准医疗进展”、“错配修复缺陷在结直肠癌个体化治疗中的作用”和“结直肠癌微卫星不稳定性作用的进展”。

结直肠癌（CRC）是一组异质性疾病，传统上按分子途径分为二大类：染色体不稳定型（CIN）和微卫星不稳定型（MSI），CIN又分为3类共识分子亚型（CMS）：CMS2、CMS3和CMS4，MSI或错配修复缺陷dMMR肿瘤多代表CMS1亚类，其诊断依靠PCR或IHC方法检测特定的微卫星序列是否扩增或MMR蛋白是否缺失。

CRC的第三种分子途径是“锯齿状通路”，特征是抑癌基因启动子富含CpG岛区域的DNA过甲基化，此种CIMP表型与散发MSI有交叉，源于MLH1启动子甲基化和BRAF突变活化，BRAF检测或MHL1启动子甲基化检查可排除林奇综合征（LS）。

CRC中的MSI/MMR状态具有如下4个作用：检测LS，患者因此可从密切随访、预防性阿斯匹林、根治性手术、不同的辅助治疗中获益；预后，MSI肿瘤较少淋巴结转移和同时性肝转移，细胞分化程度与预后无关，不过转移性疾病时MSI为不良预后作用；化疗反应，II期患者不能从化疗中获益；免疫调节治疗。本文主要论述MSI肿瘤的病因与诊断，并总结MMR状态对治疗CRC的重要性。

微卫星不稳定性

MSI是DNAMMR系统缺陷的一种反应，DNAMMR缺陷可致“突变表型”，形成免疫表型。

误配修复基因系统

MMR对保证遗传学稳定性非常重要，二聚体MSH2/MSH6（MutSα）和MSH2/MSH3（MutSβ）负责检测复制错误，招募MLH1/PMS2降解突变片段并重新合成DNA。MSH6表达是MSH3的10倍，MutSα：MutSβ为10：1，因DNA损害引起的细胞周期捕获和程序化细胞死亡也需要MMR系统参与，因此dMMR时严重受损细胞不能去除，导致突变和癌症发生进展。

MSI和MSSCRC的表型差别

MSICRC的病因

1）林奇综合征

LS是MMR基因突变的显性遗传病，主要由MLH1和MSH2胚系突变引起，MSH6和PMS2突变较少见；MLH1或MSH2胚系半等位基因甲基化引起的“表观突变”也是原因之一；EpCAM位于MSH2上游，其缺失致MSH2表观沉默，也与LS有关；LS需MMR双等位基因均失活才会发生。