壶腹部肿瘤发生于胆总管与主胰管汇合处附近的组织内。这些肿瘤有许多不同的起源，60%来自胰头，20%来自Vater壶腹，10%来自远端胆总管，10%来自十二指肠。在预处理时进行活检，结果通常很难区分这些癌症类型。壶腹癌被定义为起源于壶腹复合体、远端胆总管和胰管汇合处的癌，非常罕见。大多数壶腹部癌为腺癌，有两个不同的组织学亚型：肠型和胰胆型。这些亚型在生物学行为上有所不同，胰胆亚型的预后明显较差。
胰胆亚型在形态学上与胰腺导管腺癌（PDAC）相似，这两种肿瘤的全身和外科治疗通常是相同的。术前，仅凭影像学很难确定肿瘤是PDAC、壶腹癌还是胆管癌。最终的手术病理检查才是明确区分胆囊周围肿块的唯一方法。
与PDAC相比，壶腹腺癌在遗传学的独特之处可以为优化治疗提供靶点。与PDAC相比，PDAC的微卫星不稳定性（MSI）发生率非常低（≤1%），壶腹腺癌更有可能出现MSI高（微卫星高度不稳定性），且患者发病率在3%到22%之间。因为这些肿瘤比较罕见，以及肿瘤类型的错误分类导致了该肿瘤患病率估值较大。然而，强有力的证据表明，MSI高是相对常见的，因此，这些肿瘤往往会成为靶向PD-1和CTLA-4治疗的候选肿瘤。此外，尽管大多数PDAC和壶腹部腺癌是散发性的，但数据显示高达10%的PDAC可能是由于遗传易感性。林奇综合症或遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）患者发生胰腺癌的风险显著增加。林奇综合征的特征是DNA错配修复（MMR）基因（MSH2、MLH1、MSH6和PMS2）的胚系发生突变，导致MMR缺陷（dMMR）和MSI高。因此，在林奇综合征背景下发展为壶腹癌的患者很可能是T细胞调节治疗的良好候选者。
在本报告中，我们描述了一例壶腹部腺癌患者对新辅助免疫治疗纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹单抗（Ipilimumab）联合治疗有完全病理反应的案例。病例
一名59岁女性，已知林奇综合征病史，有IIC期卵巢癌和结肠癌的远程病史，表现为背痛、瘙痒、疲劳加剧和上腹部疼痛。30多岁时，她接受了结肠切除术，但没有辅助化疗来治疗结肠癌。45岁时，她接受了腹式全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术治疗卵巢癌。两种癌症在出现时都处于缓解状态。
腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）显示胆管梗阻，疑似胰头肿块。随后的超声内镜（EUS）显示壶腹部有一个4.5cm的肿块。进行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和活检，并放置一个全覆盖的金属支架。病理显示，这是一个浸润在十二指肠粘膜下的中度分化的腺癌。肿瘤细胞突触素（Synaptophysin）、嗜铬粒蛋白（Chromogranin）和PAX-8免疫组化（IHC）结果显示均为阴性，排除了卵巢原发肿瘤的神经内分泌来源和转移。免疫组化也显示MSH2和MSH6细胞核表达缺失。患者活检样本被送去进行全基因组检测分析，为林奇综合征的一线治疗选择提供信息。基于病理、EUS检查结果和多学科肿瘤委员会的讨论，诊断该肿瘤是由壶腹原发肿瘤直接延伸至十二指肠。
前腹部和盆骨CT扫描显示一个界限不清的1.5cm×2.7cm壶腹肿块，邻近2.7cm×3.1cm中心低衰减淋巴结，活检证实为壶腹腺癌。肿大的淋巴结与Winslow淋巴结转移孔一致，并与下腔静脉(IVC)相邻。腹腔动脉和肠系膜上动脉及其分支血管离肿块较远。没有远处转移的证据。肿块被确定为边缘可切除的肿瘤，因为它与IVC相连，有区域性结节，CEA升高（27ng/mL），而CA19-9正常（15.9units/mL）。因此，建议采用化疗治疗，然后再重新分期。
根据肿瘤的遗传特征，建议使用免疫检查点抑制剂进行治疗。然而，由于保险公司拒绝了这一请求，所以患者使用了FOLFIRINOX治疗方案（氟尿嘧啶/亚叶酸钙/伊立替康/奥沙利铂），每14天服用一次，共4个周期，并计划在治疗后用CT评估疗效。在治疗期间，患者因中性粒细胞减少和发热而住院，医生给予Neupogen（Filgrastim）和静脉抗生素进行治疗，并且患者需要减少FOLFIRINOX方案的剂量。经过四个周期的FOLFIRINOX方案治疗，腹部和骨盆CT结果显示患者病情发生了进展。壶腹肿块的大小在最大尺寸上显示增加到了7.5cm，压迫加重并可能会包裹IVC（图1A）。此外，肿瘤呈结节状延伸至毗邻右结肠静脉的横结肠系膜，CEA进一步升高至44.17ng/mL。
图1分子检测结果
在选择一线治疗前，福尔马林固定、石蜡包埋的组织被送去进行全基因组检测分析(结果请参考表1)。专家小组讨论结果并推荐治疗方案。
表1分子检测结果分析
壶腹癌的基因组分析对于完整的特征描述很重要，因为与PDAC相比存在遗传差异，而且组织学亚型之间也存在差异。虽然这些肿瘤尚未被广泛报道，但在壶腹癌中发现了一些常见的突变基因。KRAS突变似乎在两种组织学亚型中都很常见，但壶腹癌其患病率低于PDAC。在壶腹癌和壶腹部腺癌中也可能富集BRAF突变。
该肿瘤中没有KRAS或BRAF突变，但有ERBB2突变，这是另一个在壶腹癌中常见的突变基因。结果还显示了两种MSH2突变，其中一种是MSH2W（GA），这是一种与林奇综合征相关的致病性胚系突变。IHC显示PD-L1肿瘤比例为10%，但PD-L1并不总是免疫检查点抑制剂的理想预测生物标志物。该患者最可行的发现是MSI高度不稳定性的状态和TMB为44Muts/Mb。
MSI/TMB/PD-L1的临床意义
虽然MSI高在PDAC中很少见（≤1%），但在壶腹腺癌中更常见（3%–22%），尤其是在林奇综合征的情况下。壶腹腺癌MSI高为使用PD-1和CTLA-4抑制剂提供了机会。TMB是另一种生物标记物，正在作为T细胞调节治疗的预测因子进行研究。美国食品和药物管理局（FDA）已批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab）（抗PD-1）用于在一线治疗后病情发生进展的TMB高的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者（≥10Muts/Mb）。
PD-L1表达已经得到了充分的研究，并被FDA批准作为抗PD-1治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的伴随诊断治疗方法。然而，PD-L1并不总是免疫检查点抑制剂的理想预测生物标志物，因为在一些肿瘤中，如晚期NSCLC和肾细胞癌中，PD-L1的表达与治疗反应之间并没有明确的关系。此外，有些患者的肿瘤中没有或PD-L1低表达，但仍表现出持久的临床治疗反应。许多因素导致PD-L1表达作为预测性生物标志物的缺陷。活检代表一个小区域，由于肿瘤的异质性，所以活检可能不能代表整体PD-L1的表达。肿瘤中PD-L1的表达也可以随着时间的推移而改变，因为IFN-γ（γ干扰素）可以从治疗诱导的炎症反应中诱导PD-L1的表达。此外，PD-L1表达的评估阈值缺乏数据参考，特别是在一些不常见的肿瘤中，如壶腹腺癌。一些研究还发现，当使用PD-L1表达来预测对免疫检查点抑制剂的反应时，可能需要考虑PD-L1表达的细胞类型。除了在肿瘤细胞上，PD-L1在肿瘤浸润性免疫细胞上的表达也可能对反应有预测作用。
治疗策略
MSI高和高TMB的证实，促使跨学科肿瘤委员会在报告时推荐T细胞调节免疫治疗。FOLFIRINOX治疗后，由于保险限制和随后的进展，医学肿瘤学家与保险公司进行了对等的讨论，对患者使用纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗，目的是提高治疗疗效，实现患者可以进行手术。该方案被批准用于dMMR或MSI高的结直肠癌患者，这些患者以前曾接受过标准化疗药物治疗。联合治疗是该患者的首选，因为在dMMR/MSI高的转移性结直肠癌患者中，纳武利尤单抗联合伊匹单抗的疗效优于单独使用纳武利尤单抗的疗效。
患者更新
纳武利尤单抗（1mg/kg）和伊匹单抗（3mg/kg）每3周给予一次，共4个周期。患者经历了葡萄膜炎、眼科医生评估和类固醇滴眼液治疗，以及轻度瘙痒。患者的胃痛消失了，治疗期间食欲显著改善。从第一个周期到第四个周期，患者的体重从69.6公斤增加到75.3公斤。患者在第2次给药时CEA结果显示为44.23ng/mL，第3次给药时CEA显著降低了，结果为3.20ng/mL。
第4周期后，腹部和盆腔CT造影显示肿块的大小有所减少，被认为是一个部分反应。该成像显示，肿块从FOLFIRINOX治疗后的7.5cm缩小到5.2cm，肠系膜上动脉、肠系膜上静脉或门静脉没有血管受累，但IVC有（图1B）。根据与多学科肿瘤委员会的再次讨论，建议进行胰十二指肠切除术，并可能进行血管切除和重建。病理显示原发肿瘤和24个区域淋巴结中没有残留的癌细胞。标本显示完全反应，有突出的无细胞粘液，没有存活的肿瘤。
结论
该病例重点介绍了一例已知林奇综合征壶腹部腺癌患者，该患者对新辅助治疗纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗表现出了完全的病理反应。本例为一线使用免疫疗法而不是化疗提供了一个实例。对于淋巴结或血管受累的患者，不进行新辅助治疗的手术是不可能的。目前的新辅助标准治疗方案是化疗，通常是以氟尿嘧啶为基础的方案。这种方案并不是普遍有效的，而是伴有严重副作用的。患者在林奇综合征、MSI高、TMB高且伴PD-L1表达升高的情况下，使用纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗，产生了完全的病理反应。一线免疫治疗是有先例的，纳武利尤单抗被FDA批准作为MSI高或dMMR结直肠癌患者的一线治疗方案。具体来说，当治疗的目标是促进后期治疗和延长无进展生存期时，应考虑使用纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗，但需要在壶腹部腺癌中进行试验以确认用法。然而，越来越清楚的是，对免疫检查点抑制剂的反应是与肿瘤类型无关的。此外，生物标志物和基因检测对壶腹腺癌也至关重要，因为它们通常具有不同于PDAC的突变或特征，可以有效地进行靶向以获得显著的治疗反应。
参考文献：PothuriV,HerndonJ,BallentineSJ,LimKH,FieldsRC.ACaseofaPathologicalCompleteResponsetoNeoadjuvantNivolumabplusIpilimumabinPeriampullaryAdenocarcinoma.Oncologist.Sep;26(9):-.doi:10./onco..EpubMay26.PMID:;PMCID:PMC.往期推荐
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